Por: APLE
Biología celular y función de Tau
Es una proteína asociada a microtúbulos que regula su
ensamblaje y estabilidad.
La
síntesis de ésta proteína se regula junto con la tubulina durante la
diferenciación neuronal. En neuronas maduras, se encuentra en el axón
predominantemente y se excluye del compartimiento somatodendrítico a diferencia
de MAP2, en dendritas.
Tau
es una proteína altamente soluble y es prototipo de proteínas no plegadas
(intrínsecamente no estructuradas). Se encuentran 6 isoformas por corte y empalme
alternativo en los exones 2, 3 y 10 de un único gen: MAPT en el cromosoma
17q21.3. Las isoformas difieren por la ausencia o presencia de uno o dos
insertos N-terminal así como la exclusión o inclusión del segundo de cuatro
repeticiones (~31 residuos c/u) en el
dominio de unión a microtúbulos (3R, 4R). El número de repeticiones puede
modular la afinidad tau-microtúbulo.
Tauopatías
Se
han descrito agregados amorfos y filamentosos en las diversas tauopatías:
Alzheimer, Pick que a su vez pueden ser acompañados por Parkinsonismo:
parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, demencia
frontotemporal y parkinsonimo ligado al cromosoma 17, complejo de esclerosis
lateral amiotrófica-Parkinson-demencia.
Los
ovillos neurofibrilares consisten en agregados de Tau hiperfosforilada, esta
proteína puede ensamblarse en bandas filamentosas que denominan filamentos
rectos o filamentos helicales apareados. Además se han identificado agregados
de Tau en astrocitos en degeneración gangliónica corticobasal. En enfermedad de
Alzheimer (y otras tauopatías) se han identificado estructuras paracristalinas
denominadas cuerpos de Hirano, ricos en actina, que contienen los agregados no
fibrilares de Tau.
Los
niveles en líquido cefalorraquídeo de Tau, se ven incrementados en patologías
con neurodegeneración extensa como: Sx Creutzfeldt-Jakob, demencia
frontotemporal y enfermedad vascular cerebral. La detección de Tau fosforilada
en LCR, tiene sensibilidad de 78% y especificidad de 92%.
Fisiopatología
La
patología de Tau se acompaña de placas extracelulares amiloideas y ovillos
neurofibrilares intracelulares que se distribuyen con predominio en regiones
como la corteza entorrinal, hipocampo y corteza. Esto contrasta con otras
tauopatías donde las placas amiloideas se encuentran preferencialmente ausentes
y los ovillos se localizan en diferentes regiones cerebrales (núcleos basales
en el caso de parálisis supranuclear progresiva o en la corteza frontotemporal
en PTDP-17).
¿Porqué
tau siendo una proteína altamente soluble se agrega? Esto continúa siendo una
interrogante. En los cerebros de pacientes con Alzheimer, la Tau se
redistribiye del compartimento axonal al somatodendrítico y se hiperfosforila
en al meos 25 sitios, que son conocidos en la interferencia con la afinidad
Tau-microtúbulos.
Abordajes terapéuticas basados en Tau
Estrategias
de antifosforilación
La
isoforma mayor de tay contiene 45 residuos de serina (S), 35 treoninas (T) y 5
tirosinas (Y). Entre estas 17 sitios son partes de motivos serina/prolina (SP)
o treonina/prolina (TP) y representan blancos de cinasas dirigidas a prolina
SP/TP: Glicógeno sintasa 3b
(GSK3b), cinasas
dependientes de ciclinas (cdk5, cdc2), proteincinasa activada por mitógenos
(MAPK), cinasas activadas por estrés (JNK, p38), etc.
Estrategias de antiagregación
N-fenilaminas
(PTH), antraquinonas, tiocarbocianinas (N744) feniltiazolhidrazinas, rodaninas
(epalrestat). Inhiben agregación de Tau y desensamblan filamentos existentes.
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Aclaramiento de Tau
Activación de proteasoma y autofagosoma: Durante la
autofagia, se forma doble membrana en agregado intracelular. El autofagosoma se
une al lisosoma donde las idrolasas degradan los contenidos de la vesícula. La
estimulación de autofagia puede ser contrarrestada por producción incrementada
de Ab.
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Proteasas
PSA: Aminopeptidasa sensible a puromicina,
metaloproteinasa M1 de 100 kDa. Se implica en la regulación del ciclo celular.
Sustratos: encefalinas, colecistoquinina, somatostatina. La degradación por tau
mediada por PSA, se ve limitada por sus efectos secundarios dada la cantidad de
procesos celulares en las cuales se encuentra implicada.
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Vacunación Tau
Inmunización pasiva y activa. Aunque ya existen ensayos
clínicos al respecto se ha investigado en modelos de roedor donde se ha
observado que aún cuando los agregados son intracelulares, se reducen a-sinucleína en ratones
vacunados
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Abordaje a isoformas.
Quimeras que
contienen exones 9-13 para corregir unión de exón 9 con 10 mediante RNA
transplicing mediado por spliceosoma (SMarT) reprogramación mRNA.
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Estabilizadores de microtúbulos
Taxol y análogo de taxano TX67, promueven
polimerización de tubulina. Efectos celulares, interfiere con mitosis. NAP:
reduce los niveles de tau insoluble y soluble hiperfosforilada.
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