La evidencia en aumento
sugiere la participación de agregados de proteínas en diversas patologías
neurodegenerativas.
Hallazgos diagnósticos en
tauopatías neurodegenerativas [Enfermedad de Alzheimer (EA), demencias
frontotemporales (DFT]: ovillos neurofibrilares, filamentos lineares o
pareados, cintillas retorcidas o formas aberrantes fosforiladas de la proteína
asociada a microtúbulos (Tau). El papel preciso de éstas lesiones a través del
tiempo. La discrepancia en información en modelos in vitro e in vivo, da lugar
a sesogos y la hipótesis de un proceso
neurotóxico “escondido” en tales agregados, da lugar a interpretaciones
ambiguas.
Funciones fisiológicas
de Tau
Tau, es una proteína
abundante en axones y neuronas y estabiliza microtúbulos.
Existen 6 isoformas de ésta
proteína que provienen de un mismo gen y son consecuencia de corte y empalme
alternativo. Estas isoformas difieren entre sí, en el número de repeticiones de
unión a tubulina y en la presencia o ausencia de uno o dos insertos de 29
aminoácidos en la porción amino terminal de la proteína. Las isoformas 3R y 4r
se expresan en la mayor parte del cerebro en un radio de 1:1, las desviaciones
de esta proporción son características en las tauopatías.
El modelo en varias líneas
de investigación es aquel donde las repeticiones de unión a tubulina, se unen a
conglomerados específicos de b tubulina en la superficie interna de
microtúbulos mientras las regiones cargadas positivamente de prolina se unen a superficie negativamente cargada de
microtúbulos y los dominios de proyección se separan de ésta superficie
probablemente debido a repulsión electrostática.
La región de unión a
microtúbulos de tau, puede también acoplarse a otras enzimas incluyendo RNA y
presenilinas. La proteína posee interacciones heterogéneas y su capacidad de
acoplarse a microtúbulos es variable por modificaciones postranslacionales:
glicosilación, ubiquitinación, sumoilación, nitración, proteolísis, etc.
Agregación patológica
de Tau
En esta condición los
niveles de la proteína “libre” citosólica incrementan los cambios
conformacionales que a su vez, provocan la formación de fibrillas de tau. El
proceso patogénico comienza cuando tau se separa de los microtúbulos. Esta
separación puede ser dada por varias causas como incremento en la fosforilación
o el proceso inverso de la concentración citosólica de tau no unida. Esto
podría propiciar un mal plegamiento de esta proteína y dar lugar a la
agregación.
Causas de anomalías de
tau en enfermedad
Las malformaciones de tau y el desequilibrio en los
niveles de la misma se modula en gran parte por cinasas y fosfatasas.
Normalmente, las moléculas de tau se
fosforilan en el residuo aceptor de fosfatos (residuos de aminoácidos). Durante
la etapa tardía de neurodegeneración el estado de fosforilación de una molécula
única de tay puede alcanzar niveles tan altos que muchos de estos residuos se
fosforilan y al mismo tiempo varias moléculas se encuentran ya en estado de hiperfosforilación. Los
estudios in vitro aunque no
traspolables a in vivo, demuestran
que GSK3, CDK5 y MARK son blancos potenciales para formular terapias
modificadoras de la enfermedad, mediante su inhibición. En el caso de GSK3,
mediante el tratamiento con litio, se reduce la fosforilación de tau in vivo y también los niveles de
proteína agregada. Por medio de ésta inhibición también se ha observado que los
niveles de precursor de b amiloide se ven
disminuidos. El efecto general de la velocidad del estado de fosforilación
parece deberse a la disociación de tau de los microtúbulos.
Neurodegeneración
mediada por tau
En las tauopatías, luego de
que tau no se une a los microtúbulos y se secuestra en forma de ovillos
neurofibrilares en neuronas, astrocitos u oligodendroglia. Aproximadamente 95%
de la patología se localiza en neuropilos y causa neuritas distróficas.
La pérdida de función normal
de tau da lugar a un desequilibrio consistente en la estructura y funciones regulatorias del
citoesqueleto, que podría comprometer el transporte axonal y por ende
contribuir a disfunción sináptica y neurodegeneración.
Es probable también que los
efectos tóxicos de los ovillos neurofibrilares
se deba en gran parte a la cantidad de material acumulado dentro de las
neuronas y que esto tenga que ver con la disfunción en el transporte axonal. Algunos
estudios también refieren estos ovullos como contributores específicos en la
progresión de la enfermedad, encontrando otros contradictorios, como en modelos
transgénicos de roedor, donde la supresión de tau transgénica produce mejoría
en la función cognitica, aunque los ovillos neurofibrilares continúen acumulándose.
En otros, la pérdida de sinapsis y activación microglial preceden la aparición
de los ovillos, hipotéticamente debido al transporte alterado que resulta en
hiperfosforilación de tau.
De manera colectiva, estos
estudios dan pie a la noción de que, existen defectos en el transporte axonal,
pérdida sináptica y neuroinflamación (que se encuentran dentro de los datos
tempranos) y que resultan de la hiperfosforilación de tau, mientras que la aparición
de ovillos pertenece a las manifestaciones tardías de la patología. Aunado a
ésto, los ovillos secuestran grandes cantidades de otras proteínas funcionales
y exacerban el ciclo.
Conclusiones y
perspectiva
Tau actua como mediador
común en procesos neurodegenerativos. El dato cardinal es su separación de los
microtúbulos y se vincula estrechamente con la toxicidad mediada por amiloide b. La combinación de pérdidas
de función y ganancias “tóxicas” de función exclusivamente de ésta proteína
permanecen con interrogantes. Se han identificado agentes que in vitro bloquean la agregación de tau,
y su uso ha sido limitado in vivo.
Los agentes estabilizadores de microtúbulos han sido armamento médico parcial
dadas sus limitaciones en ingesta y sus efectos tóxicos.
